揭示三阴性秉性一生一世酒色网，TROP2或是液体活检新式标志物。
乳腺癌是民众女性最常见的恶性肿瘤，2022年GLOBOCAN流行病学数据泄露，乳腺癌在女性新发病例和圆寂东说念主数均离别占据了23.8%和15.4%的比例，均高居首位[1]，严重威迫女性健康。与其他乳腺癌亚型比较，三阴性乳腺癌（TNBC）是一类异质性很强的疾病，常见于年青女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发革新的特色，超越1/3的三阴性乳腺癌患者会发生复发或辽阔革新[2]。TNBC频频预后较差，5年生计率为78.5%[3]，权臣低于乳腺癌患者合座5年生计率(91%)[4]。
已有靶向钙转导跨膜卵白滋补层细胞名义抗原2（TROP2）的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)戈沙妥珠单抗获批用于三阴性乳腺癌的调养，权臣改善其预后，但仍存在诸多未知问题需通过临床商榷进一步考据[5]。2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，针对TNBC范围的ADC商榷发扬权臣，绝顶是围绕TROP2这一热切靶点获得了多项冲破性恶果[6-8]。TROP2在日常组织中抒发水平较低，在很多恶性肿瘤，绝顶是TNBC中抒发水平较高，使其成为潜在的抗癌调养靶点。TROP2参与导致肿瘤发展、侵袭和革新的几种致癌信号通路，并可增强上皮-间充质滚动（EMT）并促进肿瘤革新，且与不良预后联系。
一项商榷对60个TNBC组织切片进行了潜入商榷，旨在更潜入地了解TROP2抒发水平与TNBC的联系性以及TROP2看成TNBC中（CTCs）新式标志物的适用性和灵验性[9]。本文特将商榷要点梳理如下，以飨读者。
商榷配景
TNBC看成乳腺癌中最具侵袭性的亚型，缺少灵验的靶向调养决策，具有高复发、高内脏革新率和短生计期等特色。因此，早期会诊和监测对改善TNBC患者预后至关热切。
与组织活检比较，液体活检是肿瘤会诊、响应监测和预后评估的考究器具。液体活检的上风包括无创采样和可重迭性。液体活检触及检测轮回生物标志物，如CTCs、轮回肿瘤DNA（ctDNA）、细胞外囊泡和轮回微RNA的监测。CTCs是从实体瘤零碎并插足外周血轮回的肿瘤细胞，它们佩带有热切的基因组、转录组、卵白质组和代谢组信息。既往商榷标明，异质性CTC群体，如资格EMT且EpCAM水平低或弗成检测的亚组，可能具有高度侵袭性和革新性。而仅基于EpCAM抗体的CTCs的富集风光很难拿获不同类型的CTCs。此外，肿瘤的异质性导致了检测机灵度的缩短，这对CTCs的检测组成了挑战。发现新的标志物对拿获更多类型的CTC亚组，并细则更全面和灵验的CTC检测风光的替代象征物至关热切。
商榷标的
本商榷旨在沟通TROP2抒发水平与乳腺癌细胞EMT联系生物学行为之间的联系性。此外，探索了与经典EMT标志物比较，TROP2看成TNBC中CTCs新式标志物的适用性和灵验性。
教练风光与商榷规定
TROP2在TNBC中高度抒发，并与预后不良联系
RNA测序数据标明，由TACSTD2基因编码的肿瘤抗原TROP2是日常组织和肿瘤组织之间互异抒发最权臣的卵白质之一。
如图1A所示，TACSTD2基因编码的TROP2在乳腺癌组织中的转录抒发水平昭着高于其掌握的日常乳腺组织。此外，TROP2在TNBC中的卵白抒发水平高于其他亚型（图1B）。何况，乳腺癌组织切片的IHC规定泄露，TROP2抒发水平在TNBC中权臣上调，并与较高的TNM分期呈正联系（图1C和1D）。此外，Kaplan-Meier图泄露，TACSTD2抒发较高的TNBC患者预后较差（图1E）。这些数据标明TNBC中TROP2的抒发水平增多与TNBC患者的预后较差密切联系。
图1.TROP2在TNBC中高度抒发一生一世酒色网，并与预后不良联系
TROP2抒发或与肿瘤发扬联系
使用qRT-PCR进一步考据ER+乳腺癌细胞系MCF-7；HER2+乳腺癌细胞系SK-BR3；TNBC细胞系MDA-MB231、MDA-MB453、MDA-MB468和BT549细胞、及日常乳腺上皮细胞MCF-10A中TROP2的抒发水平。
规定与数据库基本一致。与MCF-10A比较，TROP2在MDA-MB468和MDA-MB231细胞中抒发水平较高，而在BT549细胞中的抒发水平较低（图2A）。TROP2的高抒发已被说明有助于肿瘤的增殖和革新。为了评估TROP2是否影响乳腺癌细胞的生物学行为，使用相应的慢病毒使TROP2在BT549细胞中过抒发，并在MDA-MB231细胞中低抒发（图2B）。选择qRT-PCR检测这些细胞中的EMT和细胞增殖标志物。TROP2过抒发导致波形卵白、cyclinD1、c-myc和sox2的mRNA抒发水平增多。相悖TROP2敲低导致这些象征物的mRNA抒发水平缩短（图2C）。
图2.TROP2的抒发水平影响肿瘤发扬标志物的抒发水平
TROP2通过上调TNBC细胞中的间充质象征物来促进侵袭
徐可欣 拳交有根据标明TROP2促进胃癌的侵袭。为了探索TROP2在TNBC中是否具有疏导的功能，对基因抒发进行了TCGA数据库分析，以考据假定，即TACSTD2基因与EMT联系分子或信号通路权臣联系。TROP2与EMT象征物和b（TGF-b）EMT联系信号通路呈正联系（图3A）。Western blotting规定泄露，TROP2的过抒发或敲低离别指点N-钙粘卵白和波形卵白的上斡旋下调（图3B）。此外，伤口愈合测定规定泄露，与对照比较，TROP2的过抒发权臣促进了BT549细胞的挪动。相悖，短发卡RNA（ShRNA）敲低TROP2权臣缩小了MDA-MB231细胞的挪动（图3C和3D）。评估细胞挪动和侵袭智力的Transwell实验规定标明，TROP2过抒发可权臣提高BT549细胞的挪动和侵袭力。相悖，TROP2的敲低缩短了MDAMB231细胞的挪动和侵袭智力（图3E和3F）。详尽以上规定标明，TROP2通过上调EMT促进TNBC细胞的侵袭和挪动，这标明TROP2不错与EMT联系标志物或其他经典CTC测定标志物聚合使用，以提高CTC检出率。
图3.TROP2通过上调TNBC细胞中的间充质象征物来促进侵袭
TROP2在TNBC细胞中的抒发水平
使用qRT-PCR风光检测TNBC细胞系中TROP2的抒发水平。与MCF-10A细胞比较，TROP2在乳腺癌细胞系中均有检测到抒发，绝顶是在TNBC细胞系MDA-MB468、MDA-MB231和MDA-MB453中（图2A），标明TROP2可能是检测乳腺癌细胞的符合标志物。当今，已有TROP2靶向ADC被用于某些类型实体瘤的调养。
此外，TROP2与经典肿瘤标志物EpCAM属于疏导的TACSTD基因家眷。选择流式细胞术和细胞免疫荧光（IF）果决TNBC细胞和MCF-10A中TROP2和EpCAM抒发（图4A和4B）。通过IF分析它们在来自健康对照的外周血单核细胞（PBMCs）中的抒发，以细则它们看成CTCs的更生物标志物的特异性（图4C）。Western blot规定还泄露TROP2在MCF-10A细胞和PBMC中低抒发或不抒发。随后，使用加标测定法检测TROP2对肿瘤细胞拿获和果决的潜在适用性。聚合之前描画的TROP2在TNBC中的高抒发偏激影响EMT的智力，商榷规定标明TROP2有可能看成识别的TNBC CTCs的扶植象征物，从而协助检测更多潜在的革新性CTCs。后续使用锻真金不怕火的CanPatrol CTC检测平台对TROP2看成TNBC患者血液样本中新式CTC标志物候选分子的临床适用性进行考据。规定证明TROP2的抒发水平与间充质标志物的抒发水平呈正联系，标明TROP2具有检测TNBC患者中间充质联系的CTC的后劲。
图4.TROP2在TNBC细胞中的抒发
商榷论断
TROP2在TNBC中抒发较高，并促进乳腺癌细胞的挪动和侵袭。TROP2看成TNBC中EMT CTCs潜在生物标志物的特异性和适用性在细胞系和临床血液样本中得到了考据。
本商榷不仅为TNBC早期会诊提供了潜在的生物标志物，还请示以TROP2为靶点的药物研发，有望鼓舞TNBC靶向调养的起程点，为患者带来更为灵验、精确的调养决策，从而进步患者的调养效果和生活质料。
参考文件：
[1].Bray F ， Laversanne M ， Sung H ， et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin.2024;1-35.
[2].Caparica R， Lambertini M， de Azambuja E. How I treat metastatic triple-negative breast cancer. ESMO Open. 2019 May 13;4(Suppl 2):e000504.
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[4].https://www.cancer.org/cancer/types/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-survival-rates.html（拜访日历：2024年9月23日）
[5].《中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南(2024版)》
[6].Jane Lowe Meisel ，et al.Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42， 2024 (suppl 17; abstr LBA509)
[7].Rebecca Arielle Shatsky ，Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42， 2024 (suppl 17; abstr LBA501)
[8].Binghe X.Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study.J Clin Oncol 42， 2024 (suppl 16; abstr 104)
[9].Liao Q， Zhang R， Ou Z， Ye Y， Zeng Q， Wang Y， Wang A， Chen T， Chai C， Guo B. TROP2 is highly expressed in triple-negative breast cancer CTCs and is a potential marker for epithelial mesenchymal CTCs. Mol Ther Oncol. 2024 Jan 10;32(1):200762.
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